Malheureusement, un grand nombre de ces composés présentent un niveau de toxicité incompatible à leur utilisation dans le traitement thérapeutique.
La synthèse d'analogues permet d'atteindre des dérivées conservant une même activité anticancéreuse pour une toxicité moindre.
L'étude de la relation structure-activité de ces composés a permis de mettre en évidence les différents groupements fonctionnels responsables de l'activité biologique.
Ces observations nous ont amenés à envisager la synthèse de molécules cibles de types isoquinoléines polyoxygénés possédant les groupements pharmacophores les plus couramment rencontrés et diversement méthoxylé et hydroxylé. Une synthèse classique dont l'étape clé est une cyclisation intramoléculaire a été envisagée pour atteindre des produits potentiellement anticancéreux via un intermédiaire commun.
Des tests de cytotoxicité seront réalisés en collaboration avec la Faculté de la Pharmacie de Marseille, afin de révéler le potentiel anticancéreux de ces molécules et d'améliorer en amont leur index thérapeutique (...)
[...] Elle sert principalement à la détermination structurale des composés organiques. Les principaux noyaux étudiés sont le proton 1H, le carbone 13C et le phosphore 31P. La méthode repose sur le magnétisme nucléaire. Les noyaux de certains atomes 13C, 31P, etc. ) possèdent un moment magnétique nucléaire, c'est à dire qu'ils se comportent comme des aimants microscopiques caractérisés par une grandeur quantique : le spin. Le signal du récepteur est désigné sous le nom d'interférogramme (décroissance libre du signal, appelée plus communément F.I.D, d'après le terme anglais Free Induction Decay). [...]
[...] Ces groupements pharmacophores étant existant sur l'ensemble des molécules testées (1ac-2ac-5ac), il serait donc impossible d'expliquer la variation de l'activité cytotoxique de ces molécules en considérant seulement la présence ou l'absence de ces groupements. L'ensemble des molécules 1ac-5ac ne diffèrent ni par la nature des substituants présents sur les noyaux et ni par leur position respective. La différence structurale se limite au cycle par l'état d'hybridation des atomes C1 et N2 et la substitution de l'atome d'azote. La double liaison en position cis, un élément structural essentiel dans l'activité cytotoxique. [...]
[...] Synthèse de la 3,4-dihydroisoquinoléine (1ac) Le premier agent anti-cancéreux potentiel synthétisé, la hydroxy-4-méthoxyphényl)-6,8-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine 1ac, a été obtenu avec un rendement de 83% à partir de 1am, avec un rendement quantitatif, par une réaction de débenzylation en solution aqueuse d'acide bromique à à 50°C pendant 1h. Synthèse de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (2ac) La synthèse de la 1-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-6,8-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2ac, a été réalisée par réduction de 1ac dans l'éthanol, en présence de borohydrure de lithium. L'amine secondaire correspondante 2ac a été isolée avec un rendement de 50%. Synthèse de la 1,3,4-trihydro-2-méthylisoquinoline (5ac ) La 1-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-6,8-diméthoxy-1,3,4-trihydro-2- méthylisoquinoli ne 5ac a été préparée en trois étapes à partir de l'intermédiaire 1am. Dans une première étape, la fonction amine est méthylée par l'iodure de méthyle, dans l'acétonitrile à reflux. [...]
[...] » LISTE DES ABREVIATIONS Å Angstrom AcCl Chlorure d'acétyle A.D.N Acide DésoxyriboNucléique aq. aqueux A.R.N Acide RiboNucléique CCM Chromatographie sur Couche Mince Chem. Commun. Chemical Communications chem. Pharm. Bull Chemical Pharmacological Bulletin C.N.R.S Centre National de Recherche Scientifique Current Sci. Current Science d doublet dd doublet de doublet DL50 Dose Létale aiguë d'une substance qui est supposée causer la mort de 50% d'une population. DMSO DiméthylSulfoxide FID Free Induction Decay g gramme h heure HBL100 Human Breath Leucemia HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation HMQC Heteronuclear Multiple Bond Correlation IC50 Coefficient d'inhibition Int. [...]
[...] De plus, étant donné que la chromatographie sur couche mince indique le nombre de composants d'un mélange, on peut l'employer pour suivre la progression d'une réaction. Adsorbants et plaques chromatographiques. Par ordre d'importance décroissante, les adsorbants employés en CCM sont : le gel de silice, l'alumine, le kieselguhr et la cellulose. Choix de l'éluant. L'éluant est formé d'un solvant unique ou d'un mélange de solvants. Un éluant qui entraîne tous les composants de l'échantillon est trop polaire ; celui qui empêche leur migration ne l'est pas suffisamment. [...]
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