Master sciences du médicament - Synthèse d'inhibiteurs d'EthR pour lutter contre la tuberculose

Extraits

[...] MS m/z : 153 + Etape 3 : Le 1-(benzotriazol-1-yl)-4, 4,4-trifluoro-butan-1-one equiv) est ajouté à une solution de 4-(azetidin-3-yl)-2-fluoro-pyridine equiv) et la DMAP ( 2.2 equiv) dans le chloroforme ( 3.50 mL). La solution est mise aux micro-ondes à 100°C pendant 15 min. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution saturée de Na2CO3 fois) et extrait avec du DCM. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl saturée puis séchée sur MgSO4. Elle est ensuite évaporée à pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative pour donner le 4,4,4-trifluoro-1-[3-(2-fluoro- 4-pyridyl) azetidin-1-yl] butan-1-one huile incolore. Rendement 41%. [...]

[...] ; Kelly, M. G. Org. Lett 3259-3262. Gonzalez-Bobes, F. and Fu, G. C. J. Am. Chen. Soc 5360-5361. Powell, D. A. and Fu, G. [...]

[...] D'autres séries chimiques ont été ensuite étudiées et brevetées, celles sur lesquelles porte mon sujet en font partie. Ainsi au cours de mon stage j'ai été amené à travailler sur deux séries chimiques : les pipéridines et les azetidines (Figure 6). Figure 6 : Série pipéridine et azétidine III. Matériels et méthodes A. Informations générales Les spectres RMN ont été enregistrés avec un spectromètre Bruker DRX-300. Les déplacements chimiques sont en partie par million (ppm). Les attributions sont faites en une dimension spectres 1H et 13C et en deux dimensions spectres HSQC et COSY. [...]

[...] Le résidu est purifié par HPLC préparative pour donner le 4,4,4-trifluoro-1-[3-(6-isopropoxy-3- pyridyl) azetidin-1-yl] butan-1-one huile jaune. Rendement 25%. Pureté 100%. RMN 1H (CD2Cl2) δ (ppm) : 8.01 J = 2.6 Hz, 7.58 J = 8.6 Hz Hz, 6.68 J = 8.56 Hz, 5.26 J = 6.2 Hz, 4.5 J = 8.4 Hz, 4.36 J = 9.2 Hz, 4.07 J = 8.31 Hz Hz, 3.96 J = 9.7 Hz Hz, 3.83 - 3.73 2.56 - 2.32 1.31 J = 6.2 Hz, 6H). [...]

[...] Le problème des résistances est notamment mis en avant. Pour faire face à cette dernière, la synthèse de dérivés pipéridines et azetidines est présentée et détaillée. Ainsi, cinq inhibiteurs ont pu être synthétisés et envoyés en tests biologiques pour déterminer leur capacité à inhiber EthR. Mots clés ‒ Tuberculose ‒ Résistance ‒ Inhibiteurs ‒ EthR Abstract This report describes the synthesis of inhibitors of a transcriptional repressor, EthR, in order to increase the activity of ethionamide against Mycobacterium tuberculosis, bacteria responsible of tuberculosis. [...]